Giới thiệu

Bệnh Parkinson (PD) là một chứng rối loạn thoái hóa thần kinh liên quan đến rối loạn chức năng vận động và không có cách chữa trị. Sự gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc bệnh này khiến việc hiểu rõ các cơ chế gây bệnh tiềm ẩn trở nên quan trọng. Mặc dù phần lớn các trường hợp bệnh parkinson là thứ phát, chỉ có khoảng 10% khởi phát mang tính chất di truyền. Trong vài năm qua, một số đột biến liên quan đến nguy cơ mắc bệnh PD đã được xác định như: các đột biến trong gen FBXO7 (PARK15), gen mã hóa protein F-box 7 (Fbxo7).

leftcenterrightdel
Hình 1. Các vi trí đột biến trên gen FBXO7 liên quan đến bệnh Parkingson (Zhou et al. 2006) 

Năm 2008, một phân tích liên kết trên toàn bộ hệ gen đã xác định đột biến R378G ở FBXO7 ở một gia đình Iran có liên quan đến hội chứng Parkinsoian-pyramidal. Bệnh nhân có đột biến FBXO7 biểu hiện triệu chứng bệnh Parkinson: chuyển động chậm, run rẩy khi nghỉ và mất ổn định tư thế và các triệu chứng khác (tăng phản xạ, co cứng và dấu hiệu Babinsky). Hầu hết các bệnh nhân mang đột biến FBXO7 thường có biểu hiện khởi phát bệnh sớm.

FBXO7 là một gen mã hóa protein với hai biến thể phiên mã của protein Fbxo7 (isoforms 1 và 2). Fbxo7 là khung trong việc hình thành các phức hợp protein. Thông qua sự tương tác giữa protein F-box và Skp1, Fbxo7 tạo thành một phần của phức hợp ligase E3 SCF (SKP1/cullin-1/F-box).

Chức năng của protein Fbxo7 liên quan đến hoạt động của proteasome và ty thể. Kirk và cộng sự cho thấy rằng nó tương tác với chất ức chế proteasome PI31 thông qua đầu N có trong cả hai protein. Các nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng phức hợp Fbxo7 liên kết với tiểu đơn vị proteasomal PSMA2 và Fbxo7 đóng vai trò trong quá trình lắp ráp proteasome. Vai trò này đã được xác nhận trong các mô hình động vật, trong đó việc mất chức năng protein Fbxo7 dẫn đến giảm hoạt động proteasome gây suy giảm vận động sớm và tử vong sớm.

Fbxo7 có vai trò trong việc duy trì ty thể thông qua sự tương tác với protein PINK1 và Parkin.  Việc giảm Fbxo7 dẫn đến sự thiếu hụt sự chuyển vị Parkin sang ty thể, làm giảm quá trình ubiquitin hóa của mitofusin 1 và tỷ lệ giảm phân. Mất chức năng của FBXO7 dẫn đến giảm điện thế trên màng ty thể, giảm nồng độ nhóm NAD+, làm giảm mức ATP và tích tụ stress oxy hóa (oxidative stress), phá hủy các tế bào thần kinh, các dòng tế bào và nguyên bào sợi. Chuột bị loại bỏ gene FBXO7 đặc hiệu thần kinh (Neuronal-specific conditional FBXO7) có sự tích tụ của ty thể bị phân mảnh trong các tế bào thần kinh dopaminergic và vỏ não

Nói chung các đột biến mất chức năng trong FBXO7 dẫn đến sự lắp ráp proteasome bất thường và rối loạn chức năng ty thể

Đột biến L250P ở FBXO7 gây rối loạn chức năng proteasome và ty thể chưa được mô tả trước đây

Đột biến sai nghĩa trong gen FBXO7 làm suy yếu cả chức năng của proteasome và ty thể có vai trò trong sinh bệnh học (pathogenesis) PD. Đột biến mới (L250P) này được xác định ở một bệnh nhi có biểu hiện lâm sàng ban đầu lúc 5 tháng tuổi. Đột biến L250P được phát hiện nằm trong miền dimer hóa FP (Fbxo7-PI31) của protein, đột biến này đã loại bỏ quá trình dị dimer hóa Fbxo7 với PI31, nhưng không làm mất đi quá trình đồng dimer hóa của nó, làm mất ổn định biểu hiện của Fbxo7 và đồng thời làm giảm mức PI31,

Điều thú vị là đột biến không ảnh hưởng đến sự tương tác của Fbxo7 với Skp1. Do đó, Fbxo7 đột biến vẫn có thể liên kết với ligase SCF-E3 ubiquitin, mặc dù thiếu PI31. PI31 làm tăng cường mức độ ubiquitin hóa một số cơ chất của SCFFbxo7 ligase, đột biến đã làm giảm sự ubiquitin hóa của MiD49 nhưng không ảnh hưởng đến sự suy giảm ubiquitin hóa qua trung gian của MiD49, mà chỉ làm giảm mức độ của nó, mặc dù Fbxo7 làm trung gian cho quá trình ubiquitin hóa cũng đóng vai trò ổn định MiD49.

leftcenterrightdel
Hình 2. SCFFbxo7-L250P ligase làm giảm mức độ ubiquitin hóa cơ chất. 

Quan sát thấy mức độ giảm của protein liên quan đến phân hạch ty thể này các nhà điều tra nghiên cứu trạng thái cấu trúc mạng lưới ty thể trong các tế bào đột biến L250P. Mức độ MiD49 giảm không tạo ra thay đổi rõ ràng nào về động lực học của ty thể (chiều dài, số lượng nhánh) nhưngcó sự giảm đáng kể về khối lượng ty thể. Rối loạn chức năng chung của ty thể do đột biến L250P FBXO7 làm giảm mạnh mức độ hô hấp, giảm phân cơ bản và sinh học ty thể, gia tăng đáng kể việc sản xuất các loại oxy phản ứng của tế bào và ty thể. Nghiên cứu hiện tại nhấn mạnh tầm quan trọng của rối loạn chức năng ty thể trong sinh bệnh học PD và đặc biệt là qua trung gian Fbxo7đồng thời cung cấp những hiểu biết mới về vai trò của Fbxo7/PI31 trong việc điều chỉnh chức năng bảo vệ vai trò của PI31 trong việc thúc đẩy hoạt động ligase SCFFbxo7 E3 ubiquitin.

Kết luận

Công trình nghiên cứu này được trình bày bởi Al Rawi và cộng sự trong Tạp chí FEBS, mô tả và chỉ rõ một đột biến sai nghĩa mới (L250P) trong gen FBXO7, liên quan đến PD ở bệnh nhân nhi. Các kết quả được các tác giả đưa ra cung cấp cái nhìn sâu sắc về vai trò của Fbxo7 và PI31 trong việc điều chỉnh chức năng proteasome và ty thể cũng như sự suy giảm của chúng góp phần vào sự phát triển của PD. Cần có những nghiên cứu sâu hơn để hiểu đầy đủ các cơ chế phân tử của rối loạn chức năng ty thể do đột biến gây ra và cách thức mà cả con đường proteasome và ty thể tương tác trong cơ chế gây bệnh của nó.

Theo: Navarro, E., & Esteras, N. (2024). A new mutation in the Parkinson’s‐related FBXO7 gene impairs mitochondrial and proteasomal function. the FEBS Journalhttps://doi.org/10.1111/febs.17155

CLB Bio-Sciencenews, Khoa Công nghệ sinh học