Theo: Scudellari, M. (2021). How the virus Corona infects cells — and why Delta is so dangerous. Nature, 595(7869), 640–644. https://doi.org/10.1038/D41586-021-02039-Y
Ngày đăng: 28/7/2021
Vui lòng ghi rõ nguồn https://cnsh.vnua.edu.vn/ khi đăng lại nội dung này
Kể từ khi đại dịch COVID-19 bắt đầu, các nhà khoa học đã và đang cố gắng tìm ra những điểm yếu trong cơ chế lây nhiễm của virus SARS-CoV-2, họ hy vọng sẽ tìm ra những cách ngăn chặn nó thông qua điều trị và vaccine, qua đó hiểu được lý do tại sao các chủng mới nhất, như biến thể Delta, dễ lây truyền hơn.
Các nhà khoa học đã phát hiện ra khả năng thích ứng giúp virus bám vào các tế bào người với sức mạnh đáng ngạc nhiên và tự ẩn mình mỗi khi vào được nội bào. Sau đó, khi rời khỏi tế bào, SARS-CoV-2 thực hiện một bước xử lý quan trọng để chuẩn bị cho việc lây nhiễm sang nhiều tế bào hơn. Cách thức đó làm cho cho virus lây lan nhanh chóng và cướp đi sinh mạng của hàng triệu người.
Cấu trúc của protein gai (spike protein)
Virus SARS-CoV-2 có bề mặt bên ngoài bao phủ bởi 24–40 protein gai được sắp xếp lộn xộn, đây là chìa khóa để chúng xâm nhập vào tế bào người [1]. So với protein gai ở virus cúm tương đối cứng, ở SARS-CoV-2 protein gai này rất linh hoạt, chúng có thể xoay lắc lư và xoay tròn, điều này giúp chúng quét bề mặt và bám vào tế bào người dễ dàng hơn, nhóm nghiên cứu của Beck nhận định đặc điểm này của protein gai có độ bảo thủ cao ở các loại coronavirus [2].
Khi SARS-CoV-2 xâm nhập, miền liên kết thụ thể (RBD - Receptor Binding Domain) trên protein gai đột biến của SARS-CoV-2 gắn với một protein gọi là thụ thể ACE2 có ở bên ngoài hầu hết các tế bào phổi và cổ họng của con người. Thụ thể này cũng là điểm liên kết của SARS-CoV, loại virus gây ra hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS). Nhưng so với SARS-CoV, SARS-CoV-2 liên kết với ACE2 mạnh hơn ước tính 2-4 lần[3], bởi vì một số thay đổi trong RBD làm ổn định các điểm liên kết virus [4].
Các biến thể đáng lo ngại của SARS-CoV-2 có xu hướng đột biến trong tiểu đơn vị S1 của protein đột biến, nơi chứa các RBD và chịu trách nhiệm liên kết với thụ thể ACE2. (tiểu đơn vị S2 thúc đẩy sự dung hợp của virus với màng tế bào chủ.)
Ví dụ, biến thể Alpha bao gồm mười thay đổi trong trình tự protein gai đột biến, dẫn đến RBD có khả năng vươn cao hơn trên bề mặt virus [5]. Nó giúp virus xâm nhập vào tế bào dễ dàng hơn.
Biến thể Delta, hiện đang lan rộng khắp thế giới, chứa nhiều đột biến trong tiểu đơn vị S1, bao gồm cả ba đột biến trong RBD dường như làm cải thiện khả năng liên kết với ACE2 của RBD và trốn tránh hệ thống miễn dịch [6].
Quá trình xâm nhập
Khi các gai virus liên kết với ACE2, các protein khác trên bề mặt tế bào chủ sẽ bắt đầu một quá trình dẫn đến sự hợp nhất virus với màng tế bào.
Virus gây bệnh SARS, SARS-CoV, sử dụng một trong hai loại enzyme protease của vật chủ để xâm nhập: TMPRSS2 hoặc cathepsin L. TMPRSS2 làm virus xâm nhập nhanh hơn, nhưng SARS-CoV xâm nhập nhờ cathepsin L. phổ biến hơn, virus đi vào tế bào thông qua endosome - một bong bóng bao quanh bởi lipid. Tuy nhiên, khi virion xâm nhập bằng con đường này, các protein kháng virus có thể bẫy chúng.
SARS-CoV-2 khác với SARS-CoV vì nó sử dụng hiệu quả TMPRSS2, một loại enzyme được tìm thấy với số lượng lớn ở bên ngoài tế bào trong hệ hô hấp. Đầu tiên, TMPRSS2 cắt một vị trí trên gai của tiểu đơn vị S2 [7]. Vết cắt đó làm lộ ra một loạt các axit amin kỵ nước làm chúng nhanh chóng tự vùi vào trong màng gần nhất là màng của tế bào chủ. Tiếp theo, phần gai kéo dài sẽ tự gập lại, giống như một chiếc khoá kéo, buộc màng virus và tế bào hợp nhất. Sau đó, virus đẩy bộ gen của nó trực tiếp vào tế bào. Bằng cách xâm nhập theo kiểu có lò xo này, SARS-CoV-2 lây nhiễm nhanh hơn SARS-CoV và tránh bị mắc kẹt trong các endosome [8].
Chính vì virus xâm nhập rất nhanh qua con đường TMPRSS2 đã giải thích sự nhầm lẫn thử nghiệm điều trị với thuốc trị sốt rét Chloroquine đã lựa chọn nhầm các tế bào hoạt động theo cơ chế cathepsin L. [9] dẫn tới thất bại khi thử nghiệm lâm sàng khi virus không sử dụng các endosome khi xâm nhập tế bào của hệ hô hấp.
Các phát hiện đã chỉ ra phương pháp điều trị đầy hứa hẹn là sử dụng chất ức chế protease để ngăn chặn vi rút sử dụng TMPRSS2, cathepsin L hoặc các protease khác để xâm nhập vào tế bào vật chủ. Hoạt chất camostat mesylate, chất ức chế TMPRSS2, để điều trị viêm tụy, ngăn chặn sự xâm nhập của vi rút vào tế bào phổi [7], nhưng thử nghiệm lâm sàng ở Nhật Bản ban đầu không có kết quả [10].
Stefan Pöhlmann, Giám đốc Đơn vị Sinh học Nhiễm trùng tại Trung tâm Linh trưởng Đức ở Göttingen, người đang dẫn đầu về các nghiên cứu liên kết ACE2 và con đường TMPRSS2 cho biết: “Theo quan điểm của tôi, chúng ta nên có các chất ức chế protease như là thuốc kháng vi-rút phổ rộng để chống lại các đợt bùng phát dịch bệnh mới và ngăn chặn các đại dịch ngay từ đầu”.
Dịch: Cao Thị Thu Thuý K63CNSHE
Biên tập: NQT
TLTK
1. Ke, Z. et al. Nature 588, 498–502 (2020).
2. Turoňová, B. et al. Science 370, 203–208 (2020).
3. Nguyen, H. L. et al. J. Phys. Chem. B 124, 7336–7347 (2020).
4. Shang, J. et al. Nature 581, 221–224 (2020).
5. Gobeil, S. M.-C. et al. Science https://doi.org/10.1126/science.abi6226 (2021).
6. Khateeb, J., Li, Y. & Zhang, H. Crit. Care 25, 244 (2021).
7. Hoffmann, M. et al. Cell 181, 271–280 (2020).
8. Peacock, T. P. et al. Nature Microbiol. 6, 899–909 (2021).
9. Wang, M. et al. Cell Res. 30, 269–271 (2020).
10. Gunst, J. D. et al. EClinicalMedicine 35, 100894 (2021).